Toxicologia Carcinogênese

O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em geral se dá lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar ao tumor. Comumente classificados em processo de iniciação (mutação), processo de promoção e processo de progressão.

Classificação dos carcinógenos em relação às fases:

Iniciador - Carcinógeno incompleto. Um agente apenas capaz de “iniciar” as células.

Promotor – Também chamados de oncopromotores, é um agente capaz de causar a expansão reversível de clones de células iniciadas. A célula iniciada é transformada em célula maligna*, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor.

 Inativação dos genes supressores de tumor  Alteração nos genes que regulam a apoptose  Alteração nos genes de reparo do DNA

Progressor - Um agente capaz de converter uma célula iniciada ou uma célula na fase de promoção numa célula potencialmente maligna. É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.

Características morfológicas e biológicas durante as diversas fases da carcinogênese química

Iniciação: Irreversível

 Ocorrência “espontânea” em células viáveis.

 A curva dose-resposta não exibe limiar facilmente mensurável.

 A potência relativa dos iniciadores depende da quantificação das

lesões pré-neoplásicas após um período definido de promoção.

Promoção:Parcialmente Reversível (tanto ao nível da expressão gênica como ao nível celular).

 A população de células em promoção depende da administração continuada de um agente promotor.

 􀂄 A eficiência é sensível ao envelhecimento e a fatores da dieta e hormonais.

 􀂄 Os agentes promotores endógenos podem afetar a promoção “espontânea”

 A potência relativa dos promotores é medida pela sua eficácia em provocar a expansão da população de células iniciadas.

Progressão: Irreversível

􀂄 Alteração morfologicamente discernível na estrutura genômica celular devido a instabilidade do cáriotipo.

􀂄 O crescimento de células alteradas é sensível a fatores ambientais durante o período inicial desta fase.

􀂄 Os agentes progressores atuam para levar para esta fase ascélulas que sofreram promoção.

Carcinógeno completo - Um agente possuindo a capacidade de induzir tumor em células normais, geralmente possuindo as propriedades dos agentes iniciadores, promotores e progressores.

EXPOSIÇÃO HUMANA A AGENTES MUTAGÊNICOS

TIPO EXEMPLOS

ENDÓGENOS: 

OXIDO NÍTRICO, RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIO, FORMAÇÃO DE NITROSAMINAS ENDÓGENAS

OCUPACIONAL: 

MANUFATURAS PETROQUÍMICAS, PRODUÇÃO DE ENERGIA NUCLEAR, PRODUÇÃO DE FERRO E AÇO

DIETA: 

MUTÁGENOS NATURAIS PRESENTES NOS ALIMENTOS, MUTÁGENOS GERADOS DURANTE O COZIMENTO DE ALIMENTOS, 

MUTÁGENOS GERADOS NO PROCESSO DE PRESERVAÇÃO DE ALIMENTOS

ESTILO DE VIDA:

 TABACO E OUTRAS DROGAS

EXPOSIÇÃO SOLAR

QUIMIOTERAPIA

TERAPIA (UV) PARA PSORÍASE

RADIAÇÃO

RAIOS X E RADIOTERAPIA

EXPOSIÇÃO A RESÍDUO NUCLEAR

POLUIÇÃO

EFLUENTES INDUSTRIAIS:

SUB-PRODUTOS DA CLORAÇÃO DA ÁGUA

EMISSÕES POR MOTORES DE VEÍCULOS

PESTICIDAS (AGRICULTURA)

INCINERAÇÃO DE LIXO

BIOLÓGICO:

MUTÁGENOS CONSEQÜENTES DE INFECÇÃO CRÔNICA–VÍRUS, BACTÉRIAS OU PARASITAS

Iniciação

A etapa de iniciação, como o próprio nome sugere, corresponde ao evento original desencadeador de todo o processo. Este evento é, em última análise, uma alteração estrutural permanente do genoma da célula somática (mutação transmitida às células filhas) que atinge gens fundamentais para regulação e controle do crescimento celular. A mutação pode ter origem em erros no reparo de danos causados ao DNA, e incluem a substituição ou pareamento incorreto de pares de bases levando a mutações pontuais (“point mutations”), adições ou deleções de pequenos segmentos de pares de bases produzindo deslocamentos do quadro de leitura (“frameshift mutations”) e transposições que resultam em rearranjos do códon (Cairns, 1981). As mutações relevantes para a iniciação da carcinogênese são aquelas que não matam a célula e que, além disso, levam à ativação e/ou hiperexpressão de produtos de oncogenes e à inativação ou perda de produtos de genes supressores de tumores (Sugimura, 1992).

Como salientado por Pitot (1993), a esmagadora maioria das células iniciadas não parece progredir através das etapas subseqüentes do processo de carcinogênese, permanecendo la- tente no organismo durante toda a vida do indivíduo. Os danos ao DNA, que originam as mutações, são eventos simples, relativamente freqüentes e podem resultar da ação de agentes físicos (radiações ionizantes e não ionizantes), químicos (substâncias genotóxicas existentes na natureza ou introduzidas pelo homem), ou serem produzidos endogenamente (espécies ativas de oxigênio e NO em processos inflama- tórios). A iniciação pode resultar também da infecção por alguns vírus oncogênicos (Papovavírus: polyoma, SV40; Adenovírus; Hepadnavírus: hepatite B; Retrovírus: Sarcoma de Rous) cujos genomas são incorporados ao genoma da célula hospedeira. No genoma dos vírus oncogêni-

cos, parece haver gens específicos cujos produtos, aparentemente, são os responsáveis primários pela transformação de uma célula normal em célula neoplásica (Pitot, 1993). Além das mutações induzidas por agentes físicos, químicos e infecciosos, mutações espontâneas podem surgir a partir de eventos normais, como a depurinação e deaminação do DNA, os danos ao DNA induzidos por radicais livres produzidos pelo metabolismo celular e erros no processo de replicação do DNA durante a divisão celular (Loeb, 1989). Embora a iniciação espontânea seja mais rara do que a induzida, a sua existência é corroborada pela ocorrência de tumores espontâneos em animais de laboratório, cuja incidência varia de acordo com o tecido, a cepa, o sexo e a espécie (Dietrich & Swenberg, 1991).

Assim, a iniciação parece ser um evento relativamente comum, que pode ocorrer até mes-mo espontaneamente, sendo provável que os organismos adultos contenham várias células iniciadas latentes na maioria de seus órgãos.

Promoção

Ao contrário da fase de iniciação, em que ocorrem necessariamente alterações no material genético, durante a etapa seguinte de promoção, não há modificações da estrutura do DNA, mas sim mudanças na expressão do genoma. Portanto, de alguma forma, os agentes promotores atuam no processo de transdução de sinais ambientais para o genoma alterado, inter- ferindo assim com a subseqüente expressão do mesmo. Vários agentes promotores têm os seus efeitos mediados por receptores (o acetato de tetradecanoilforbol, TPA, cujo receptor é a pro- teína kinase c; a 2,3,7,8-tetra-cloro-dibenzo-p- dioxina, 2,3,7,8-TCDD, que se liga ao receptor Ah; os estrógenos e andrógenos que se ligam aos receptores estrogênicos e androgênicos, respectivamente, etc.). Nestes casos, o complexo receptor ligante interage ou se liga de forma não covalente a regiões específicas do DNA, em geral, a montante de determinado gene cuja expressão será por sua vez alterada. Uma outra característica comum a grande parte dos agentes promotores conhecidos, mas não a todos, é a inibição da comunicação in- tercelular através das “gap junctions”. O bloqueio do acoplamento entre células pode levar à expressão fenotípica abrupta de genes anteriormente modificados que haviam sido, até então, mascarados pela existência de uma comunicação intercelular normal (Sugimura, 1992).

Se há uma característica comum a todos os agentes e procedimentos promotores da carcinogênese, esta é a indução de um aumento da proliferação celular. A proliferação celular é necessária para converter o dano ocorrido no DNA em mutação, fixando a alteração genética, e para a expansão clonal da célula iniciada. Além disso, o processo proliferativo e a expan- são clonal aumentam a probabilidade de alterações genéticas adicionais nas células iniciadas, isto é, uma segunda mutação, o que leva à etapa subseqüente de progressão do tumor. Assim, substâncias carcinogênicas não genotóxicas, embora não sejam capazes de causar danos ao DNA, estimulam a proliferação celular e, desta forma, contribuem para a fixação de mutações espontâneas e para a expansão clonal das células iniciadas, cuja proliferação ace lerada, por sua vez, pode levar a um segundo evento genético e à expansão deste segundo clone, e assim por diante.

Característica comum a todas as substâncias carcinogênicas não genotóxicas testadas experimentalmente é a indução de citotoxicidade e/ou hiperplasia nos mesmos tecidos dos roedores expostos em que apareceram os tu- mores. A hiperplasia, ou seja, o crescimento anormal do número de células de um tecido ocorre como resposta compensatória à perda de tecido após lesões (necrose, citotoxicidade, hepatectomia parcial), em decorrência de uma ação mitogênica direta, de um aumento de demanda, ou como resultado de um distúrbio do controle hormonal da atividade do tecido. Observando apenas as características morfológi cas das células, às vezes é difícil saber se ainda se trata de uma hiperplasia ou se já se está diante de uma neoplasia. A principal diferença entre as duas situações é que na neoplasia a proliferação excessiva é independente do estímulo, enquanto na hiperplasia as alterações ainda são reversíveis, cessando com a remoção do estímulo.

Progressão

Se durante a promoção não ocorrem mudanças genéticas e as alterações tissulares (hiperplasia) são reversíveis, a etapa de progressão caracteriza-se pela ocorrência de múltiplas alterações genéticas e pela independência do processo proliferativo da persistência do estímulo. Nesta etapa, a célula tornase imortalizada e há um aumento progressivo da instabilidade genômica, que se traduz pelo apareci mento freqüente de aberrações cromossômicas nas células neoplásicas. Esta instabilidade pode se dever a mutações que tenham afetado os mecanismos celulares necessários para a fidelidade do processo de replicacão do DNA, a alterações cromossômicas e a hibridização entre diferentes tipos celulares (Williams & Weis- burger, 1991). Portanto, embora o tumor possa resultar da descendência de uma única célula iniciada, há considerável heterogeneidade celular nas neoplasias em virtude desta instabilidade. Tal diversidade celular nos tumores ma lignos constitui sério problema para o desenvolvimento de métodos quimioterápico